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聯合用藥和藥物機理

發布時間:2016-09-22

抗菌藥物的抗菌特性,以其藥理性質可分為以下四類

第一類:繁殖期殺菌劑:青霉素類,頭孢類,喹諾酮類,磷霉素類

第二類:靜止期殺菌劑:氨基糖苷類,多肽類

第三類:速效抑菌劑:四環素類,氯霉素類,大環內酯類,林可胺類

第四類:慢效抑菌劑:磺胺類

一般來說,第一類繁殖期殺菌劑和第二類靜止期殺菌劑,都是殺菌劑,合用可以獲得增強和協同作用:青霉素+鏈霉素或青霉素+慶大霉素(不能用慶大霉素稀釋青霉素)或青霉素+多粘菌素的聯合應用都有臨床意義。這是因為第一類藥物使細菌細胞壁的完整性被破壞后,第二類藥物易于進入細胞所致。

第一類速效殺菌劑不能和第三類速效抑菌劑聯合,否則容易出現拮抗作用。如青霉素不能和氟苯尼考、四環素類、大環內酯類、林可霉素聯用,因為這四者能迅速抑制細菌蛋白質合成,使細菌處于停止生長繁殖的靜止狀態,致使繁殖期殺菌劑的青霉素干擾細胞壁的合成功能不能獲得充分發揮,降低青霉素的藥效。阿莫西林也不宜和第三類藥物同時添加在飼料里。因為藥理上阿莫西林同金霉素或氟苯尼考合用可能欠妥,但臨床使用似乎并不造成不良反應。

第一類繁殖期殺菌劑與第四類慢效抑菌劑合用,雖然一般無增強或減弱的影響,不會有重大影響或發生拮抗作用,但由于第一類對代謝受到抑制的細菌的殺滅作用較差,故一般不宜聯合應用。所以在注射青霉素時,就不必再同時注射磺胺類藥,但治療腦炎是個例外,在有明顯指癥時,磺胺嘧啶鈉與青霉素分別肌注(不能混合),在治療腦部細菌感染時,能提高藥效。

第二類和第三類、第四類聯用,常??梢垣@得協同和相加作用。

第三類與第四類合用,由于都是抑菌藥,一般可獲得協同作用。

1.同一類抗菌藥物,如果作用機理不同,一般表現協同作用。

如青霉素與氟喹諾酮類同屬第一類殺菌劑,它們之間聯用呈協同作用。

2.同一類抑菌藥物,如氟苯尼考、大環內酯類、林可霉素類、泰樂菌素作用機理相同,都是作用于細菌核糖體的50S亞基,抑制肽鏈的延長,阻礙細菌蛋白質合成而產生快速抑菌作用,它們之間不能聯用,否則可能出現拮抗。

如氟苯尼考不能與后三者聯用,由于競爭作用部位,后者可替代或阻止氟苯尼考與50S亞基結合而產生拮抗作用,導致減效。

3.同一類藥物之間不宜聯用。  如氨基糖苷類之間的鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素等不宜聯用,否則將增強耳、腎毒性。


青霉素和頭孢類的作用機理:

(1)β-內酰胺類(青霉素類、頭孢菌素類)抑制細菌胞壁粘肽(肽聚糖)合成酶(青霉素結合蛋白PBPs)的合成,導致細菌胞壁缺損,水分滲入胞漿,菌體膨脹破裂死亡。

G+菌等敏感菌的細胞壁主要由粘肽(肽聚糖)組成;

G-桿菌的胞壁外膜為脂蛋白,青霉素不能透過故不敏感。哺乳動物細胞無細胞壁,故青霉素毒性小。

(2)觸發細菌的自溶酶活性


喹諾酮類藥物的作用原理

喹諾酮類和其他抗菌藥的作用點不同,它們以細菌的脫氧核糖核酸(DNA)為靶。細菌的雙股DNA扭曲成為袢狀或螺旋狀(稱為超螺旋),使DNA形成超螺旋的酶稱為DNA回旋酶,喹諾酮類妨礙此種酶,進一步造成細菌DNA的不可逆損害,而使細菌細胞不再分裂。它們對細菌顯示選擇性毒性。當前,一些細菌對許多抗生素的耐藥性可因質粒傳導而廣泛傳布。本類藥物則不受質粒傳導耐藥性的影響,因此,本類藥物與許多抗菌藥物間無交叉耐藥性。

喹諾酮類是主要作用于革蘭陰性菌的抗菌藥物,對革蘭陽性菌的作用較弱(某些品種對金黃色葡萄球菌有較好的抗菌作用)。

磷霉素的作用機理

磷霉素抑制細菌細胞壁的早期合成,其分子結構與磷酸烯醇丙酮酸相似,故可競爭同一轉移酶,使細菌細胞壁的合成受到阻抑而導致細菌死亡。

本品抗菌譜廣,對葡萄球菌屬、大腸桿菌、沙雷菌屬和志賀菌屬等均有較高抗菌活性,對綠膿桿菌、變形桿菌屬、產氣桿菌、肺炎桿菌、鏈球菌和部分厭氧菌也有一定抗菌作用,但較青霉素類,頭孢類差,細菌對本品和其它抗生素不產生交叉耐藥性,體內作用較體外強

氨基糖苷類的藥理作用

氨基糖苷類抗生素可起到殺菌作用,屬靜止期殺菌藥。其殺菌作用具有如下特點: 1.殺菌作用呈濃度依賴性。2.僅對需氧菌有效,尤其對需氧革蘭陰性桿菌的抗菌作用3.具有明顯的抗生素后效應。4.具有初次接觸效應。5.在堿性環境中抗菌活性增強。

作用機理與特點:

氨基糖苷類抗生素對于細菌的作用主要是抑制細菌蛋白質的合成,作用點在細胞30S核糖體亞單位的16SrRNA解碼區的A部位。研究表明:此類藥物可影響細菌蛋白質合成的全過程,妨礙初始復合物的合成,誘導細菌合成錯誤蛋白以及阻抑已合成蛋白的釋放,從而導致細菌死亡。氨基糖苷類抗生素在敏感菌體內的積蓄是通過一系列復雜的步驟來完成的,包括需氧條件下的主動轉移系統,故此類藥物對厭氧菌無作用。

多肽類藥物的作用機理

多肽類藥物對革蘭氏陰性菌有殺滅作用。藥物分子中含有帶正電荷的游離氨基能與革蘭氏陰性菌細胞膜的磷脂中帶負電荷的磷酸根結合,主要是破壞膜的通透性,使菌體內重要成分,如氨基酸、核酸等,大量漏出而死亡.由于革蘭氏陽性菌外面有一層厚的細胞壁,阻止藥物進入細菌體內,故此類抗生素對其無作用。

林可胺類藥物的作用機理

抗菌機制與紅霉素相同,作用于細菌核糖體50S亞基,但是僅與G+菌的核蛋白體形成復合物,對G-的核蛋白體無親和力。與紅霉素相互競爭結合位點,呈現出拮抗作用。與其他抗生素之間無交叉耐藥性。

四環素類藥物的作用機理

四環素類的作用機理是通過抑制核糖體蛋白質的合成來抑制細菌生長。四環素類與細菌核糖體30 S亞基在A位特異性結合,破壞了tRNA與RNA之間密碼子-反密碼子反應,因而阻止了氨酰-tRNA與核糖體受體A位點的結合,抑制細菌的生長,因此是廣譜抗生素。

氯霉素類藥物的作用機理

細菌細胞的70S核糖體是合成蛋白質的主要細胞成分,它包括50S和30S兩個亞基。氯霉素通過可逆地與50S亞基結合,阻斷轉肽酰酶的作用,干擾帶有氨基酸的胺基酰-tRNA終端與50S亞基結合,從而使新肽鏈的形成受阻,抑制蛋白質合成。由于氯霉素還可與人體線粒體的70S結合,因而也可抑制人體線粒體的蛋白合成,對人體產生毒性。因為氯霉素對 70S核糖體的結合是可逆的,故被認為是抑菌性抗生素,但在高藥物濃度時對某些細菌亦可產生殺菌作用,對流感桿菌甚至在較低濃度時即可產生殺菌作用。

大環內酯類藥物的作用機理

細菌細胞在蛋白質合成的過程中,分裂70S型的核糖核蛋白體為50S和30S兩種亞單位,大環內酯類抗生素與核糖核蛋白體的50S亞單位相結合,抑制肽?;D移酶,影響核糖核蛋白體的移位過程,妨礙肽鏈增長,抑制細菌蛋白質的合成。該類藥屬靜止期抑菌劑。

磺胺類藥物的作用機理

磺胺藥是抑菌藥,它通過干擾細菌的葉酸代謝而抑制細菌的生長繁殖。與人和哺乳動物細胞不同,對磺胺藥敏感的細菌不能直接利用周圍環境中的葉酸,只能利用對氨基苯甲酸(PABA)和二氫蝶啶,在細菌體內經二氫葉酸合成酶的催化合成二氫葉酸,再經二氫葉酸還原酶的作用形成四氫葉酸。四氫葉酸的活化型是一碳單位的傳遞體,在嘌呤和嘧啶核苷酸形成過程中起著重要的傳遞作用?;前匪幍慕Y構和PABA相似,因而可與PABA競爭二氫葉酸合成酶,防礙二氫葉酸的合成,從而影響核酸的生成,抑制細菌生長繁殖。



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